Was unterscheidet Krebszellen von normalen Zellen in unserem Körper? Kann man diese Unterschiede nutzen, um sie anzugreifen und ihre Aktivität auszusetzen?
Diese grundlegende Frage beschäftigt Krebsforscher seit Mitte des 19. Jahrhunderts. Die Suche nach einzigartigen Eigenschaften von Krebszellen ist ein Baustein der modernen Krebsforschung.
Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Universität Tel Aviv zeigt zum ersten Mal, wie eine abnormale Anzahl von Chromosomen (Aneuploidie) – ein einzigartiges Merkmal von Krebszellen, das Forschern seit Jahrzehnten bekannt ist – zu einem Schwachpunkt für diese Zellen werden könnte.
Die Studie könnte in Zukunft zur Entwicklung von Medikamenten führen, die diese Schwachstelle nutzen, um Krebszellen zu eliminieren. Die Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, wurde im Labor von Dr. Uri Ben-David von der Sackler-Fakultät für Medizin an der Universität Tel Aviv durchgeführt, in Zusammenarbeit mit sechs Labors aus vier weiteren Staaten (den USA, Deutschland, den Niederlanden und Italien).
Aneuploidie ist ein Marker für Krebs. Während normale menschliche Zellen zwei Sätze von jeweils 23 Chromosomen enthalten – einen vom Vater und einen von der Mutter – haben aneuploide Zellen eine andere Anzahl von Chromosomen. Wenn Aneuploidie in Krebszellen auftritt, wird sie von den Zellen nicht nur “toleriert”, sondern kann sogar das Fortschreiten der Krankheit fördern.
Der Zusammenhang zwischen Aneuploidie und Krebs wurde schon vor über einem Jahrhundert entdeckt, lange bevor man wusste, dass Krebs eine genetische Erkrankung ist (und sogar noch vor der Entdeckung der DNA als Erbmaterial).
Laut Dr. Ben-David ist die Aneuploidie tatsächlich die häufigste genetische Veränderung bei Krebs. Ungefähr 90 % der soliden Tumore, wie Brustkrebs und Darmkrebs, und 75 % der Blutkrebsarten sind aneuploid. Unser Verständnis der Art und Weise, wie Aneuploidie zur Entwicklung und Ausbreitung von Krebs beiträgt, ist jedoch begrenzt.
In der Studie verwendeten die Forscher fortschrittliche bioinformatische Methoden, um die Aneuploidie in etwa 1.000 Krebszellkulturen zu quantifizieren. Dann verglichen sie die genetische Abhängigkeit und Medikamentenempfindlichkeit von Zellen mit einem hohen Grad an Aneuploidie mit denen von Zellen mit einem niedrigen Grad an Aneuploidie.
Sie fanden heraus, dass aneuploide Krebszellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Hemmung des mitotischen Checkpoints aufweisen – ein zellulärer Kontrollpunkt, der die korrekte Trennung der Chromosomen während der Zellteilung sicherstellt.
Sie entdeckten auch die molekulare Grundlage für die erhöhte Empfindlichkeit der aneuploiden Krebszellen. Mit genomischen und mikroskopischen Methoden verfolgten die Forscher die Trennung der Chromosomen in Zellen, die mit einer Substanz behandelt worden waren, von der bekannt ist, dass sie den mitotischen Checkpoint hemmt.
Sie fanden heraus, dass die Zellteilung stoppt, wenn der mitotische Checkpoint in Zellen mit der richtigen Anzahl von Chromosomen gestört ist. Infolgedessen trennen sich die Chromosomen in den Zellen erfolgreich, und es entstehen relativ wenige chromosomale Probleme.
Wenn dieser Mechanismus jedoch in aneuploiden Zellen gestört ist, wird die Zellteilung fortgesetzt, was zur Entstehung vieler chromosomaler Veränderungen führt, die die Teilungsfähigkeit der Zellen beeinträchtigen und sogar ihren Tod verursachen.
Die Studie hat wichtige Implikationen für den Prozess der Medikamentenentwicklung in der personalisierten Krebsmedizin. Medikamente, die die Trennung der Chromosomen verzögern, befinden sich in der klinischen Erprobung, aber es ist nicht bekannt, welche Patienten auf sie ansprechen und welche nicht.
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es möglich sein wird, die Aneuploidie als biologischen Marker zu verwenden, der es ermöglicht, die Patienten zu finden, die besser auf diese Medikamente ansprechen werden.
Anders ausgedrückt: Es wird möglich sein, Medikamente, die sich bereits in der klinischen Erprobung befinden, für den Einsatz gegen Tumore mit bestimmten genetischen Merkmalen anzupassen.
Darüber hinaus schlagen die Forscher vor, die Entwicklung neuer Medikamente auf bestimmte Komponenten des Mechanismus der Chromosomentrennung zu konzentrieren, die als besonders kritisch für aneuploide Krebszellen identifiziert wurden.
Der mitotische Checkpoint setzt sich aus mehreren Proteinen zusammen. Die Studie zeigt, dass die Empfindlichkeit der aneuploiden Zellen gegenüber einer Hemmung der verschiedenen Proteine nicht identisch ist und dass einige Proteine für Krebszellen essentieller sind als andere. Daher liefert die Studie Basis für die Entwicklung spezifischer Medikamente gegen weitere Proteine im mitotischen Checkpoint.
“Es sollte betont werden, dass die Studie an Zellen in Kultur und nicht an tatsächlichen Tumoren durchgeführt wurde, und um sie auf die Behandlung von Krebspatienten zu übertragen, müssen viele weitere Folgestudien durchgeführt werden. Wenn sie jedoch bei Patienten zutreffen, hätten unsere Ergebnisse eine Reihe wichtiger medizinischer Implikationen”, sagt Dr. Ben-David.
Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit Laboren aus fünf Ländern durchgeführt: Dr. Zuzana Storchová, (Technische Universität Kaiserslautern, Deutschland), Dr. Jason Stumpff (University of Vermont, USA), Dr. Stefano Santaguida (Universität Mailand, Italien), Dr. Floris Foijer (Universität Groningen, Niederlande), und Dr. Todd Golub (The Broad Institute of MIT and Harvard
English Summary
A new study under lead of the Tel Aviv University reveals an “Achilles heel” of cancer cellsFor the first time, a study shows how an abnormal number of chromosomes (aneuploidy) – a unique characteristic of cancer cells that researchers have known about for decades – can become a vulnerability of these cells. In the study, the researchers used advanced bioinformatic methods to quantify aneuploidy in approximately 1,000 cancer cell cultures. Then, they compared the genetic dependency and drug sensitivity of cells with a high level of aneuploidy to those of cells with a low level of aneuploidy. They found that aneuploid cancer cells demonstrate increased sensitivity to inhibition of the mitotic checkpoint – a cellular checkpoint that ensures the proper separation of chromosomes during cell division. The study could lead, in the future, to the development of drugs that will use this trait to eliminate cancer. The study, which was published in Nature, was conducted in the laboratory of Dr. Uri Ben-David of the Sackler Faculty of Medicine at Tel Aviv University, in collaboration with six laboratories from four other countries (the United States, Germany, the Netherlands, and Italy).
Quelle/Sender (ausgewählt, gruppiert, adaptiert und endübersetzt von Glocalist): TAU