In einem in Cell Reports veröffentlichten Papier entdeckte ein Forscherteam vom SLAC National Accelerator Laboratory des Department of Energy und der Stanford University einzigartige Eigenschaften eines Proteins namens VISTA, das Krebszellen vor Immunreaktionen schützt.
Ein besseres Verständnis der Funktionsweise dieses Proteins kann so zu neuen Behandlungsmethoden führen, die genau auf diese Proteine abzielen und somit die erste Verteidigungslinie von Krebs zerstören.
Das Unkraut pflücken
Der menschliche Körper besteht aus Billionen von Zellen, die ständig geschaffen, zerstört und durch neue ersetzt werden, wie Grashalme auf einem Rasen. Aber wenn Zellen anfangen zu wachsen und sich unkontrolliert teilen, wie lästiges Unkraut, können sie eine feste Masse bilden, die als Tumor bezeichnet wird. Bei Krebs kann dieser Tumor seine Wurzeln vertiefen und sich auf andere Körperteile ausbreiten.
Die Lösung scheint einfach genug zu sein. So wie man einen Garten von Unkraut befreit, kann das Immunsystem diese kranken Zellen angreifen und den Krebs im Keim ersticken.
Aber die Tumore haben eine Geheimwaffe: Die Fähigkeit, sich mit speziellen “Checkpoint”-Proteinen wie VISTA zu tarnen und sich als normales, gesundes Gras zu verkleiden.
“Wenn Tumorzellen entstehen, werden sie als fremd erkannt und vom Immunsystem über spezielle Zellen, die als T-Zellen bekannt sind, gereinigt”, sagt Jennifer Cochran, Professorin für Bioengineering an der Stanford University. “
Aber es hat sich gezeigt, dass Oberflächenmarker auf den Zellen um den Tumor herum, die als “Immunkontrollpunkte” bekannt sind, als eine Art Unsichtbarkeitsmantel wirken, um einen Tumor vor der Erkennung und Zerstörung des Immunsystems zu schützen.”
FDA-zugelassene Antikörper, die diesen Umhang der Unsichtbarkeit entkleiden und Angriffe des Immunsystems auf Tumore ermöglichen, haben bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten bemerkenswerte Wirkung gezeigt, weil sie es dem Immunsystem ermöglichen, Krebszellen ohne die toxischen Auswirkungen einer Chemotherapie zu finden und zu zerstören.
Aufgrund fehlender Informationen darüber, wie Checkpoint-Proteine wirken, sind diese Medikamente jedoch nur bei etwa einem Viertel der Patienten wirksam.
In einem ersten Schritt konnte das Team unter der Leitung von Cochran, Possu Huang, Professor für Biotechnik an der Universität Stanford, und Nishant Mehta, Doktorand an der Universität Stanford, in Zusammenarbeit mit Irimpan Mathews, Forscher an der Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), die Struktur von VISTA mit hoher Auflösung kartieren, was eine Kombination aus Berechnungs- und Experimentaltechniken erforderte.
Um seine Struktur besser zu verstehen, kristallisierten die Forscher VISTA-Moleküle und maßen dann, wie die Kristalle Röntgenstrahlen an einer der spezialisierten Strahlführungen von SSRL beugten.
Mit Hilfe von algrorythmischen Instrumenten konnte ein Muster, das sich bei der Bestrahlung der Kristalle durch die Röntgenstrahlen bildeten, ausgemacht werden und die Form und die detaillierte Atomstruktur des Proteins sowie seines Epitops, des Teils des Moleküls, den das Immunsystem eerkannt werden. Der Schritt zur Kartierung war getan.
“Diese Forschung war nur durch die Zusammenarbeit von Experten für Molekulartechnik, Computational Protein Design und Strukturbiologie möglich”, sagt Mathews.
Um diese Forschung fortzusetzen, hofft Mehta, das Wissen über die Struktur und die Bindungsregion von VISTA nutzen zu können, um Medikamente zu entwickeln, die gegen sie und andere Kontrollpunktproteine wirken.
“Diese Proteine verhindern, dass unser Immunsystem die Krebszellen findet und zerstört”, sagt Mehta. “Bislang hatten die Forscher kein detailliertes Bild davon, wie VISTA auf molekularer Ebene aussieht. Was wir in dieser Studie gelernt haben, ist äußerst nützlich für das Design neuer Medikamente, da es uns sagt, welche Bereiche wir angreifen müssen, um die Funktion des Checkpoint-Proteins zu blockieren.”
SSRL ist eine DOE Office of Science Benutzereinrichtung. Die in dieser Forschung verwendeten Einrichtungen des Structural Molecular Biology Program wurden vom DOE Office of Science und den National Institutes of Health, National Institute of General Medical Sciences, unterstützt.
Pressrelease/Quelle: SLAC
VonNaftali/מנפּתלי/ByNaftali 