Der Tel-Aviv University ist ein globaler, medizinisch höchst bedeutsamer Durchbruch im Kampf gegen den Krebs gelungen. In der Pressemitteiung heißt es: “Bahnbrechende Forschungen der Universität Tel Aviv könnten zu einem bedeutenden Durchbruch im Kampf gegen tödlichen Hirnkrebs führen. Zunächst identifizierten die Forscher ein Versagen im Immunsystem des Gehirns, das zur Verstärkung der Zellteilung und Ausbreitung von Glioblastom-Krebszellen führt. Das Versagen resultiert zum Teil aus der Sekretion eines Proteins namens P-Selectin (SELP), das, wenn es an seinen Rezeptor auf den Immunzellen des Gehirns gebunden ist, deren Funktion verändert, so dass sie, anstatt die Ausbreitung der Krebszellen zu hemmen, das Gegenteil tun und ihnen ermöglichen, sich zu vermehren und in das Hirngewebe einzudringen.
Im nächsten Schritt gelang es den Forschern, die Sekretion des SELP-Proteins zu hemmen und damit die Störung im Immunsystem zu neutralisieren, seine normale Aktivität wiederherzustellen und die Ausbreitung des unheilbaren Krebses zu blockieren. Das internationale Forscherteam wurde von Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Direktorin des Cancer Biology Research Center und Leiterin des Cancer Research and Nanomedicine Laboratory an der Sackler Faculty of Medicine der Universität Tel Aviv, geleitet. Die Ergebnisse wurden in der führenden wissenschaftlichen Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
“Das Glioblastom ist die tödlichste Krebsart im zentralen Nervensystem und macht die meisten bösartigen Hirntumore aus. Es ist aggressiv, invasiv und schnell wachsend, was es resistent gegen bestehende Behandlungen macht, wobei Patienten innerhalb eines Jahres nach Ausbruch des Krebses sterben. Darüber hinaus wird das Glioblastom als “kalter Tumor” definiert, was bedeutet, dass es nicht auf immuntherapeutische Versuche anspricht, das Immunsystem gegen es zu aktivieren.
Mit dem Start der Studie wollten die Forscher verstehen, warum die Zellen des Immunsystems des Gehirns (Mikroglia genannt) den Krebs nicht hemmen. Unter der Leitung von Doktorand Eilam Yeini verglichen sie gesundes Hirngewebe mit Glioblastom-Gewebe. Dazu arbeiteten sie mit Neurochirurgen des Tel Aviv Sourasky Medical Centers (Ichilov) zusammen, die bei Operationen entnommene Glioblastom-Gewebeproben zur Verfügung stellten, sowie mit Neurochirurgen der Johns Hopkins University und des Lieber-Instituts in den USA, die gesundes Hirngewebe aus Autopsien lieferten.
“Wir wollten verstehen, warum das Immunsystem des Gehirns seine Arbeit nicht macht”, sagt Prof. Satchi-Fainaro, die 2020 mit dem Youdim, Bruno, Humboldt und Kadar Family Award für herausragende Forschung ausgezeichnet wurde. “Wir untersuchten die Interaktionen zwischen den Immunzellen im Gehirn und den Glioblastom-Zellen in Tumoren, die kürzlich aus den Gehirnen der Patienten entfernt wurden. Zu unserer Überraschung fanden wir heraus, dass die Mikroglia-Zellen nicht nur nichts tun, um die Krebszellen zu stoppen, sondern dass sie sogar eine entscheidende und negative Rolle spielen, indem sie die Teilung, Ausbreitung und Mobilisierung der Glioblastom-Zellen beschleunigen.”
Da Zellen über Proteine miteinander kommunizieren, überprüften die Forscher, welche Proteine ausgeschüttet werden, wenn die Mikroglia-Immunzellen auf die Glioblastomzellen treffen und fanden sechs Proteine, die überexprimiert werden. Im nächsten Schritt blockierten Prof. Satchi-Fainaro und ihr Team nacheinander jedes der sechs Proteine und versuchten, dasjenige zu identifizieren und zu isolieren, das es dem Krebs ermöglicht, das Immunsystem des Gehirns für seine Zwecke zu nutzen. Letztendlich entdeckten sie, dass ein Protein namens SELP dafür verantwortlich ist, die Funktionen des Immunsystems zu stören und die Glioblastom-Tumoren zu stärken.
“SELP ist ein bekanntes Protein, das normalerweise Zellen dabei hilft, sich innerhalb des Körpers zu bewegen – insbesondere weiße Blutkörperchen und Endothelzellen, die das Innere von Blutgefäßen auskleiden”, erklärt Prof. Satchi-Fainaro. “Die Begegnung zwischen Glioblastomzellen und Mikrogliazellen führt dazu, dass sie SELP in großen Mengen exprimieren. In der Studie konnten wir zeigen, dass das überexprimierte SELP den Krebszellen hilft, zu reisen und in das Hirngewebe einzudringen.”
Nachdem sie SELP in präklinischen Glioblastom-Modellen gehemmt hatten, stellten die Forscher fest, dass die Tumorzellen eine langsamere Teilungsrate hatten, nicht mehr wanderten und weniger invasiv waren. Diese Ergebnisse wurden in Tiermodellen und in 3D-Krebsmodellen erzielt. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Asaf Madi an der Abteilung für Pathologie der medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv zeigte eine Abnahme der bösartigen Eigenschaften der Krebszellen und eine Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor, wenn SELP zum Schweigen gebracht und die Kommunikation zwischen den Mikroglia und dem Glioblastom gestört wurde. In der Folge wurde das Fortschreiten des Krebses im Gehirn behindert.
Prof. Satchi-Fainaro betont, dass die neue Studie möglicherweise lebensrettende therapeutische Implikationen hat. Sie erwähnt, dass rein zufällig gerade eine klinische Studie der Phase 2 läuft, in der versucht wird, SELP für einen ganz anderen Zweck zu hemmen – zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Sichelzellenanämie. Prof. Satchi-Fainaro hofft, dass die Tatsache, dass die Behandlung, die SELP hemmt, sich beim Menschen als sicher erwiesen hat, den Weg für eine relativ schnelle Zulassung einer klinischen Studie ebnen wird, die die neue Behandlung für das Glioblastom wieder aufnimmt. “Leider brauchen Glioblastom-Patienten sofort neue Behandlungen. Unsere Behandlung könnte der benötigte Durchbruch im Kampf gegen den entmutigendsten aller Krebsarten sein.””
English Version
Tel-Aviv University has achieved a global, medically highly significant breakthrough in the fight against cancer. The press release states: “Groundbreaking research from Tel Aviv University may lead to a significant breakthrough in the battle against deadly brain cancer. To begin with, the researchers identified a failure in the brain’s immune system, leading to the amplification of cell division and spread of Glioblastoma cancer cells. The failure results partially from the secretion of a protein called P-Selectin (SELP), which, when bound to its receptor on the brain immune cells, alters their function so that instead of inhibiting the spread of cancer cells, they do the opposite, enabling them to proliferate and penetrate brain tissues.
At the next stage of the study, the researchers were able to inhibit the secretion of the SELP protein, thereby neutralizing the failure in the immune system, restoring its normal activity, and blocking the spread of this incurable cancer. The international research team was led by Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Director of the Cancer Biology Research Center and the Head of the Cancer Research and Nanomedicine Laboratory at Tel Aviv University’s Sackler Faculty of Medicine. The findings were published in the leading scientific Journal Nature Communications.
“Glioblastoma is the deadliest type of cancer in the central nervous system, accounting for most malignant brain tumors. It is aggressive, invasive, and fast-growing, making it resistant to existing treatments, with patients dying within a year of the cancer’s onset. Moreover, Glioblastoma is defined as a ‘cold tumor’, which means that it does not respond to immunotherapeutic attempts to activate the immune system against it.
Launching the study, the researchers wanted to understand why the cells of the brain’s immune system (called microglia) do not inhibit the cancer. Led by PhD student Eilam Yeini, they compared healthy brain tissues with glioblastoma tissues. To do this, they collaborated with neurosurgeons from the Tel Aviv Sourasky Medical Center (Ichilov) who supplied Glioblastoma tissue samples removed during surgery and also with neurosurgeons from Johns Hopkins University and the Lieber Institute in the USA, who supplied healthy brain tissues from autopsies.
“We wanted to understand why the brain’s immune system doesn’t do its job,” says Prof. Satchi-Fainaro, who won the Youdim, Bruno, Humboldt and Kadar Family Awards for Outstanding Research in 2020. “We examined the interactions between the immune cells in the brain and the Glioblastoma cells in tumors that were recently removed from patients’ brains. To our surprise, we found that not only do the microglia cells do nothing to stop the cancer cells, they actually play a crucial and negative role by accelerating the division, spread and mobilization of glioblastoma cells.”
Since cells communicate with each other through proteins, the researchers checked what proteins are secreted when the microglia immune cells encounter the Glioblastoma cells, finding six proteins that are overexpressed. At the next stage, Prof. Satchi-Fainaro and her team blocked each of the six proteins in turn, seeking to identify and isolate the one that enables the cancer to harness the brain’s immune system to its own ends. Ultimately they discovered that a protein called SELP is responsible for disrupting the functions of the immune system and boosting Glioblastoma tumors.
“SELP is a known protein that normally helps cells travel inside the body – especially white blood cells and endothelial cells that line the interior of blood vessels,” explains Prof. Satchi-Fainaro. “The encounter between Glioblastoma cells and microglia cells causes them to express SELP in large quantities. In the study, we were able to show that the overexpressed SELP helps the cancer cells travel and penetrate the brain tissue.”
After inhibiting SELP in pre-clinical Glioblastoma models, the researchers found that the tumor cells had a slower division rate, stopped migrating and were less invasive. These results were attained in animal models and in 3D cancer models. Single-cell RNA sequencing, in collaboration with Dr. Asaf Madi’s laboratory at the Department of Pathology at Tel Aviv University’s Faculty of Medicine, showed a decrease in the cancer cells’ malignant properties, and an activation of the immune system against the tumor when SELP was silenced and the communication between the microglia and Glioblastoma was disrupted. As a result, the cancer’s progression in the brain was hindered.
Prof. Satchi-Fainaro emphasizes that the new study may have lifesaving therapeutic implications. She mentions that, by sheer coincidence, a clinical trial phase 2 currently underway is attempting to inhibit SELP for another purpose altogether – treating pain associated with sickle cell anemia. Prof. Satchi-Fainaro hopes that the fact that the treatment inhibiting SELP has been proven safe in humans, will pave the way for relatively rapid approval of a clinical trial repuposing the new treatment for Glioblastoma. “Unfortunately, Glioblastoma patients need new treatments immediately. Our treatment may be the needed breakthrough in the battle against the most daunting cancer of all.”