In der Hoffnung, eine mögliche Behandlung für Covid-19 zu entwickeln, hat ein Team von MIT-Chemikern einen Medikamentenkandidaten entworfen, von dem sie glauben, dass er die Fähigkeit von Coronaviren, in menschliche Zellen einzudringen, blockieren könnte. Das potenzielle Medikament ist ein kurzes Proteinfragment oder Peptid, das ein Protein auf der Oberfläche menschlicher Zellen nachahmt.
Die Forscher haben gezeigt, dass ihr neues Peptid an das virale Protein binden kann, mit dem Coronaviren in menschliche Zellen eindringen und es möglicherweise unschädlich machen können.
“Wir haben eine Leitverbindung, die wir wirklich erforschen wollen, weil sie tatsächlich mit einem viralen Protein in der Weise interagiert, wie wir es vorhergesagt haben, so dass sie eine Chance hat, den viralen Eintritt in eine Wirtszelle zu hemmen”, sagt Brad Pentelute, ein außerordentlicher Chemieprofessor am MIT, der das Forschungsteam leitet.
Das MIT-Team berichtete über seine ersten Ergebnisse in einem Preprint, der am 20. März auf bioRxiv, einem Online-Preprint-Server, veröffentlicht wurde. Sie haben Proben des Peptids an Mitarbeiter geschickt, die Tests in menschlichen Zellen durchführen wollen.
Molekulares Targeting
Das Pfingstlabor begann Anfang März mit der Arbeit an diesem Projekt, nachdem die Cryo-EM-Struktur des Coronavirus-Spike-Proteins zusammen mit dem menschlichen Zellrezeptor, an den es bindet, von einer Forschungsgruppe in China veröffentlicht wurde. Coronaviren, darunter SARS-CoV-2, das den aktuellen Ausbruch von Covid-19 verursacht, haben viele Proteinspitzen, die aus ihrer Virushülle herausragen.
Untersuchungen von SARS-CoV-2 haben auch gezeigt, dass eine spezifische Region des Spike-Proteins, die als Rezeptor-Bindungsdomäne bekannt ist, an einen Rezeptor bindet, der Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) genannt wird. Dieser Rezeptor befindet sich auf der Oberfläche vieler menschlicher Zellen, einschließlich derer in der Lunge. Der ACE2-Rezeptor ist auch der Eintrittspunkt für das Coronavirus, das den SARS-Ausbruch 2002-03 verursachte.
In der Hoffnung, Medikamente zu entwickeln, die den Eintritt des Virus blockieren könnten, führte Genwei Zhang, ein Postdoc im Pfingstlabor, Computersimulationen der Interaktionen zwischen dem ACE2-Rezeptor und der Rezeptorbindungsdomäne des Coronavirus-Spike-Proteins durch.
Diese Simulationen ergaben die Stelle, an der die Rezeptor-Bindungsdomäne an den ACE2-Rezeptor bindet – ein Abschnitt des ACE2-Proteins, der eine Struktur bildet, die als Alpha-Helix bezeichnet wird.
“Diese Art der Simulation kann uns Einblicke geben, wie Atome und Biomoleküle miteinander interagieren und welche Teile für diese Interaktion wesentlich sind”, sagt Zhang. “Die Molekulardynamik hilft uns, bestimmte Regionen einzugrenzen, auf die wir uns bei der Entwicklung von Therapeutika konzentrieren wollen.
Das MIT-Team nutzte dann die Peptidsynthese-Technologie, die Pentelute’s Labor zuvor entwickelt hatte, um schnell ein 23-Aminosäure-Peptid mit der gleichen Sequenz wie die Alpha-Helix des ACE2-Rezeptors zu erzeugen. Ihre auf dem Tisch-Fluss basierende Peptidsynthesemaschine kann in etwa 37 Sekunden Verknüpfungen zwischen Aminosäuren, den Bausteinen von Proteinen, herstellen, und es dauert weniger als eine Stunde, um komplette Peptidmoleküle mit bis zu 50 Aminosäuren zu erzeugen.
“Wir haben diese Plattformen für eine wirklich schnelle Durchsatzleistung gebaut, deshalb sind wir jetzt an diesem Punkt angelangt”, sagt Pentelute. “Das liegt daran, dass wir diese Werkzeuge haben, die wir am MIT über die Jahre aufgebaut haben.
Sie synthetisierten auch eine kürzere Sequenz von nur 12 Aminosäuren, die in der Alpha-Helix gefunden wurde, und testeten dann beide Peptide mit Hilfe von Geräten in der Biophysikalischen Instrumentierungseinrichtung des MIT, die messen können, wie stark zwei Moleküle aneinander binden.
Sie fanden heraus, dass das längere Peptid eine starke Bindung an die Rezeptor-Bindungsdomäne des Covid-19-Spike-Proteins zeigte, während das kürzere eine vernachlässigbare Bindung zeigte.
Quelle/Sender (gekürzt): MIT
Blog 'VonNaftali' 