Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und betrifft mehr als 10 Millionen Menschen auf der ganzen Welt. Um die Ursprünge der Krankheit besser zu verstehen. Ein Team von Forschern der ‘Hebrew University of Jerusalem’ und des ‘Penn State College of Medicine’ haben einen integrativen Ansatz entwickelt.
Dieser Ansatz kombiniert experimentelle und rechnerische Methoden. Ziel es es, besser zu verstehen, wie einzelne Proteine schädliche Aggregate oder Gruppierungen bilden, die in Folge zur Entwicklung Parkinson beitragen.
Ihre Erkenntnisse könnten die Entwicklung neuer Therapeutika eröffnen, um das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen zu verzögern oder sogar aufzuhalten, so die Forscher.
In der Pressemitteilung heßt es weiter: “Alpha-Synuclein ist ein Protein, das bei der Regulierung der Freisetzung von Neurotransmittern im Gehirn hilft und in Neuronen vorkommt. Es existiert als einzelne Einheit, schließt sich aber häufig mit anderen Einheiten zusammen, um zelluläre Funktionen auszuführen. Wenn sich zu viele Einheiten zusammenschließen, kann dies zur Bildung von Lewy-Körpern führen, die mit neurodegenerativen Krankheiten wie der Parkinson-Krankheit und Demenz in Verbindung gebracht werden.
Obwohl Forscher wissen, dass Aggregate dieses Proteins Krankheiten verursachen, ist nicht gut verstanden, wie sie sich bilden. Alpha-Synuclein ist hochgradig ungeordnet, d.h. es existiert als Ensemble verschiedener Konformationen oder Formen und nicht als gut gefaltete 3D-Struktur. Diese Eigenschaft macht es schwierig, das Protein mit Standard-Labortechniken zu untersuchen – aber das Forscherteam nutzte Computer zusammen mit modernsten Experimenten, um die verschiedenen Konformationen vorherzusagen und zu untersuchen, in die es sich falten kann. (…)
In der heute, 19. Mai, in der Zeitschrift Structure veröffentlichten Arbeit beschreiben die Forscher detailliert ihre Methodik zur Untersuchung der verschiedenen Konformationen von Alpha-Synuclein. Sie verwendeten Daten aus früheren Experimenten, um die molekulare Dynamik des Proteins in ihre Berechnungen einzuprogrammieren. Ihre Experimente enthüllten das Konformationsensemble von alpha-Synuclein, das heißt eine Reihe von verschiedenen Formen, die das Protein annehmen kann.
Mit Hilfe von Spitzenexperimenten fanden die Forscher heraus, dass einige Formen von Alpha-Synuclein überraschend stabil sind und länger als Millisekunden andauern. Sie sagten, dies sei viel langsamer als die Schätzungen für ein ungeordnetes Protein, das ständig seine Konformationen ändert. (…)
“Die Informationen aus unserer Studie könnten genutzt werden, um kleine Molekül-Regulatoren der alpha-Synuclein-Aktivität zu entwickeln”, so Lerner. “Medikamente, die die Aggregation des Proteins verhindern und seine normale neurophysiologische Funktion verbessern, könnten die Entwicklung und das Fortschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigen.”
English Version
Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disorder, affecting more than 10 million people around the world. To better understand the origins of the disease. A team of researchers from the ‘Hebrew University of Jerusalem’ and the ‘Penn State College of Medicine’ have developed an integrative approach.
This approach combines experimental and computational methods. The goal is to better understand how individual proteins form harmful aggregates or groupings that subsequently contribute to the development of Parkinson’s.
Their findings could open the door to developing new therapeutics to delay or even halt the progression of neurodegenerative diseases, the researchers said.
The news release goes on to say, “Alpha-synuclein is a protein that helps regulate the release of neurotransmitters in the brain and is found in neurons. It exists as a single unit, but often joins with other units to carry out cellular functions. When too many units join together, this can lead to the formation of Lewy bodies, which are associated with neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease and dementia.
Although researchers know that aggregates of this protein cause disease, how they form is not well understood. Alpha-synuclein is highly disordered, meaning it exists as an ensemble of different conformations or shapes rather than as a well-folded 3D structure. This property makes it difficult to study the protein using standard laboratory techniques – but the research team used computers along with state-of-the-art experiments to predict and study the different conformations into which it can fold. (…)
In the paper published today, May 19, in the journal Structure, the researchers detail their methodology for studying the different conformations of alpha-synuclein. They used data from previous experiments to program the protein’s molecular dynamics into their calculations. Their experiments revealed the conformational ensemble of alpha-synuclein, which is a series of different shapes that the protein can take.
Using cutting-edge experiments, the researchers found that some forms of alpha-synuclein are surprisingly stable, lasting longer than milliseconds. They said this is much slower than estimates for a disordered protein that is constantly changing its conformations.
“The information from our study could be used to develop small molecule regulators of alpha-synuclein activity,” Lerner said. “Drugs that prevent aggregation of the protein and improve its normal neurophysiological function could affect the development and progression of neurodegenerative diseases.”