In einem überraschenden Befund mit dem Standard-Tiermodell des Down-Syndroms (DS) konnten Wissenschaftler die mit dem Down-Syndrom (Trisomie 21) verbundenen Lern- und Gedächtnisdefizite – die führende genetische Ursache kognitiver Behinderung und die am häufigsten diagnostizierte chromosomale Abweichung in den USA – mit Medikamenten korrigieren, die auf die Reaktion des Körpers auf zelluläre Belastungen abzielen.
In einer Studie, die am 14. November 2019 in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, zeigt ein Team unter der Leitung von Forschern des UC San Francisco und des Baylor College of Medicine, dass einige der intellektuellen Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Trisomie 21 auf eine veränderte Proteinproduktion in einer Region des Gehirns, dem Hippocampus, zurückzuführen sind, der für das Lernen und die Bildung von Langzeitgedächtnis von zentraler Bedeutung ist.
Aber in der sogenannten Ts65Dn-Maus, die entwickelt wurde, um genetische, verhaltensbedingte und kognitive Merkmale des menschlichen Down-Syndroms zu erfassen, gelang es den Wissenschaftern, diese Veränderungen rückgängig zu machen.
Als die Forscher Medikamente verabreichten, die auf einen der wichtigsten Stressreaktionswege der Zelle abzielen, konnten sie den Proteinspiegel wieder auf den Normalwert bringen, wodurch die für die Ts65Dn-Maus typischen kognitiven Defizite der Trisomie 21 verschwanden.
Obwohl die kognitiven Eigenschaften von Trisomie 21 im Allgemeinen als irreversibel angesehen werden, sagen die Forscher, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass es möglich sein könnte, die kognitive Funktion bei Menschen mit Trisomie 21 zu verbessern.
Ein neuer Ansatz für das Verstehen von Down-Syndrom
Da Trisomie 21 durch eine zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 verursacht wird, haben Wissenschaftler die Krankheit im Allgemeinen durch die Linse der Genetik untersucht und sich dabei vor allem darauf konzentriert, wie das überflüssige Chromosom die normale Genaktivität stört.
Aber in der neuen Studie, anstatt sich auf Gene und Chromosomen zu beschränken, konzentrierten die Wissenschaftler ihr Augenmerk auf die weitgehend unerforschte Rolle der “Proteostase” – ein Fachbegriff für die Proteinherstellung und die Qualitätskontrollmechanismen der Zelle – bei Trisomie 21.
“Die überwiegende Mehrheit des Feldes hat sich auf einzelne Gene auf dem Chromosom 21 konzentriert, um herauszufinden, welche davon ursächlich mit dem Down-Syndrom und seinen Pathologien zusammenhängen. Unser Ansatz war anders. Wir haben versucht, einen Zusammenhang zwischen Proteostasendefekten und DS aufzudecken“, sagt Peter Walter, PhD, Professor für Biochemie und Biophysik an der UCSF und Co-Senior-Autor der neuen Studie.
Um Proteostaseprobleme zu identifizieren, die zu DS beitragen könnten, wandten sich die Forscher an ein gemeinsames Mausmodell, das die meisten chromosomalen, entwicklungsbedingten und kognitiven Anomalien erfasst, die die menschliche Version des Syndroms definieren.
Mit Hilfe von Polysomen-Profiling, einer Technik, die es Wissenschaftlern ermöglicht, eine detaillierte Momentaufnahme der Proteinfabriken der Zelle in Aktion zu machen, fanden die Forscher heraus, dass im Hippocampus von DS-Mäusen bis zu 39 Prozent weniger Protein produziert wird, und fragten sich, warum zusätzliche Kopien von Genen zu einem Rückgang der Proteinproduktion führen könnten.
Stressreaktion der Zellen ist für die kognitive Beeinträchtigungen bei Down-Syndrom verantwortlich
Die Forscher entdeckten, dass Hippocampus-Zellen in DS-Mäusen die so genannte Integrated Stress Response (ISR) aktiviert hatten, eine biologische Schaltung, die erkennt, wenn etwas schief läuft wie das Vorhandensein eines zusätzlichen Chromosoms und eine entsprechende Schutzreaktion auslöst, um die Proteinproduktion einzuschränken.
“Die Zelle überwacht ständig ihre eigene Gesundheit. Wenn etwas schief geht, reagiert die Zelle mit weniger Protein, was in der Regel eine gute Reaktion auf zellulären Stress ist. Aber Sie benötigen Proteinsynthese für höhere kognitive Funktionen, also, wenn Proteinsynthese verringert wird, erhalten Sie eine Pathologie der Gedächtnisbildung,” sagte Walter.
Als Bestätigung dieser Ergebnisse fanden die Wissenschaftler auch heraus, dass die ISR auch in postmortalen Proben von Hirngewebe von Menschen mit DS aktiviert wurde.
Und durch puren Zufall konnten die Forscher eine Gewebeprobe von einer Person mit DS erhalten, bei der einige Zellen die erwartete dritte Kopie des Chromosoms 21 trugen, während andere genetisch normal waren – die ISR war jedoch nur in den Zellen mit dem zusätzlichen Chromosom aktiv.
Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse stark darauf hin, dass die ISR an bestimmten DS-Symptomen beteiligt ist und vielleicht sogar dafür verantwortlich ist.
Obwohl die ISR durch vier verschiedene Enzyme aktiviert werden kann, fanden die Wissenschaftler heraus, dass nur einer von ihnen, PKR genannt, an der Aktivierung der ISR in Hippocampuszellen bei Trisomie 21 beteiligt war.
Durch die Blockade der Aktivität von PKR konnten sie die ISR-Aktivierung verhindern und den Rückgang der Proteinproduktion umkehren, der im Gehirn von DS-Mäusen beobachtet wurde. Aber noch beeindruckender war, dass das Blockieren des ISR auch bei diesen Mäusen die kognitive Funktion deutlich verbessert.
Das Blockieren der Stressreaktion verbessert das Gedächtnis und das Lernen.
Die Forscher verwendeten drei verschiedene Ansätze, um die ISR-Aktivität zu reduzieren: die Löschung des PKR-Gens, ein Medikament, das die PKR-Aktivität unterdrückt, und schließlich ein sicheres, gut untersuchtes Medikament namens ISRIB, die den Prozess zur Proteinherstellung aktiviert, die sich zum ISR antagonistisch verhaltet, welches die Proteinproduktion abschalten will.
Alle drei Ansätze führten zu einer deutlichen Verbesserung der Kognition, wie verschiedene Gedächtnis- und Lerntests zeigen.
Wichtig ist, dass diese Veränderungen sowohl physiologisch als auch verhaltensbedingt waren. DS-Mäuse, denen ISR-Hemmer verabreicht wurden, zeigten eine verbesserte Funktion an Synapsen.
Nachdem die ISR-Aktivität blockiert war, übertrug das Gehirn von DS-Mäusen weniger hemmende Signale, die dem Gehirn erschweren zu lernen und neue Langzeitgedächtnisse auszubilden.
“Wir haben mit einer Situation begonnen, die hoffnungslos aussah”, sagte Walter. “Niemand hätte gedacht, dass man etwas tun könnte. Aber wir haben vielleicht Gold gefunden.“
Quelle/Sender: University of California – San Francisco
Mein Sohn zeigt in nicht überwiegenden Stresssituationen das er auch sehr gut einkaufen kann ,was wir gerade benötigen und wenn wir ihn gewähren lassen macht er vieles mit.Auch weiß er genau in welcher Richtung des Fahrens wo wir ungefähr ans Ziel kommen was mich immer wieder aufs neueste beeindruckt. Ihr Jean-Jérôme Groen 8 jahre